Мрачно бъдеще

Днес малцина биха сметнали градинарството за опасно. Но на 14 март 1941 г. британски полицай на име Албърт Александър починал, след като се занимавал с хобито си. По-рано същата година той бил одраскан по лицето от роза. Раната била инфектирана от бактерия, вероятно Staphylococcus aureus с примеси от различни стрептококи, и станала септична. Сепсисът се разпространил, първоначално той загубил око, а след това и живота си.

Липсата на късмет на Александър станала двойна и поради факта, че бил почти излекуван. Болницата „Радклиф“ в Оксфорд, в която бил настанен, се намирала на стотина метра от университетската лаборатория, където Хауърд Флори и Ърнст Чейн приготвяли екстракти от Penicillium chrysogenum. Няколко инжекции от този екстракт почти премахнали инфекцията на Александър, но двамата изследователи изчерпали запасите от домашно приготвеното си лекарство, преди бактерията да бъде напълно унищожена. Когато лечението спряло, сепсисът отново се активирал.

Днес пеницилинът съществува в изобилни количества, както и други антибиотици, убиващи бактериите. Одраскване от трън вече не е потенциален убиец. Но това може да се окаже твърде оптимистично. Изследване на Американския център за контрол на заболяванията (CDC) установи, че броят на случаите на сепсис се е увеличил от 621 000 на 1 141 000 между 2000 и 2008 г., а смъртните случаи са нараснали от 154 000 на 207 000 през същия период. Една от причините за това е появата на MRSA, разновидност на Staphylococcus aureus, която не може да бъде убита с метицилин, един от най-ефективните потомци на пеницилина. Това само подсказва какво може да се случи в бъдеще. Преди три години CDC публикува списък с 18 микроби, резистентни на антибиотици, които заплашват здравето на американците (вижте таблицата). Пет от тях, включително MRSA, предизвикват сепсис.

Когато хората слушат за резистентност на антибиотици, създаваща „супербактерии“, те обикновено мислят за нови заболявания и пандемии, излизащи извън контрол. Действителната заплаха не е толкова голяма, но все пак е сериозна: съществуващите проблеми се влошават, понякога драматично. Прихванатите в болницата зарази са най-добрият пример. Те вече са проблем, но с по-голяма резистентност на антибиотици могат да станат още по-сериозен проблем. Операции като смяна на тазобедрена става, които сега са рутинни, ще носят неприемлив риск. Същото вероятно ще важи и за цезаровото сечение. Рисковете от процедури, които потискат имунната система, като трансплантации на органи и химиотерапии при онкологични заболявания, ще се увеличат.

Подобни усложнения може да не бъдат ограничени до болниците. „Резистентните към много лекарства“ и „изключително резистентните към лекарства“ щамове на туберкулозата причиняват 200 000 смъртни случая на година, главно в бедни държави. Тези щамове не са причината за смъртта на повечето хора, които днес умират от туберкулоза. Но те са отговорни за повече от една осма от смъртните случаи, които иначе биха могли да се поддават на лечение.

Neisseria gonorrhoeae е друга бактерия, която многократно е развила устойчивост на антибиотици. Когато пеницилинът е въведен за първи път, той действал много добре срещу гонорея. Когато ефективността му започва да намалява, е заменен от тетрациклините. Те на свой ред отстъпили мястото си на флуорохинолоните, които впоследствие били заменени от цефалоспорините. Сега някои щамове могат да бъдат лекувани само с комбинация от цефтриаксон, който е цефалоспорин, и цитромицин, който е азалид. В чекмеджето няма нищо друго.

Ако притесненията за микробната резистентност обхванат не само антибиотиците (които атакуват бактериите), но и лекарствата срещу паразитни заболявания като малария и вируси като ХИВ, проблемът се задълбочава, особено в бедните държави. В случая с маларията устойчивостта към лекарства, които убиват виновния за заболяването паразит, е проблем от десетилетия. От началото на века появата на ново лекарство, артемисинин, донесе известно успокоение. Но сега се появяват паразити, устойчиви на артемисинин. Същото важи и за комбинациите от лекарства срещу ХИВ, които датират от 90-те години на миналия век. Тази устойчивост може да бъде преодоляна с други лекарства, държани в запас за тази цел. Но това все пак усложнява лечението.

Тенденцията е дългогодишна; Александър Флеминг, който първи открива полезните свойства на пеницилина, предупреждава за опасностите от резистентност почти веднага след като става ясно, че лекарството е успешно. Но фактът, че тези притеснения датират от много време, не означава, че не са сериозни или че не могат да станат още по-сериозни. Според изследване на Джим О’Нийл, бивш главен икономист на Goldman Sachs, за резистентността към антимикробни лекарства 700 000 души умират всяка година от заразяване с устойчиви на медикаменти патогени и паразити. Според него, ако тенденцията се запази, броят на починалите ще достигне десет милиона до 2050 г., свивайки с 2 – 3,5% глобалния БВП. Разходите на американската здравна система за справяне със зарази, резистентни към един или повече антибиотика, достигнаха 20 млрд. долара на година.

Еволюция в действие

Резистентността към лекарства е лесно за разбиране, но често неправилно разбирано явление. Антибиотиците главно убиват бактерии, като блокират синтезирането на нови протеини, или като участват в изграждането на клетъчните стени. Всяка вариация на генома на бактериите, която намалява ефективността на някои от тези лекарства, ще бъде от полза за бактериите, които я притежават, и в резултат на това тя ще се разпространи сред населението. Генетичната вариация може да промени физиологията на бактерията, например като увеличи производството на протеини, които бълват вредни молекули от бактериите. Това може да причини производството на ензим, който унищожава медикамента. Или може да промени формата на молекулата, към която е насочено лекарството, и да намали податливостта й на увреждане.

Хората не са първите същества на Земята, които искат да убиват бактерии. Гъбите не произвеждат пеницилин за забавление, а за да се защитават от някои бактерии. Съществуването на тези естествени убийци на бактерии е от голяма полза за човешката медицина. Много от близо 20-те класа антибиотици, използвани в медицината, произлизат от тях. Но това означава също, че днешните бактерии не са изправени пред изцяло нови заплахи. Често на ниско ниво в бактериалната популация съществуват гени на резистентността, предназначени да устояват на надвисналите заплахи, които чакат да дойде техният час.

Когато това се случи, генът може да се разпространи бързо към други бактерии. Бактериите пазят някои от гените си върху малки пластиди, които могат да бъдат разменяни доста лесно; мислете за тях като за програми в USB стикове. Тези пластиди позволяват резистентността да се предава не само от човек на човек, но и от вид на вид. (Гени, които изострят заболявания, могат да се разпространяват по същия начин.)

По този начин необходимите гени за резистентност се появяват бързо. Но както всеки друг биологичен атрибут, резистентността не е безплатна. Изграждането на допълнителни бактериални помпи или на специални ензими, унищожаващи лекарствата, коства на микроорганизмите енергия и материали; промяната на формата на молекулите, за да станат устойчиви на лекарства, вероятно намалява ефективността им. Различните антибиотици изискват различни гени на резистентност, колкото повече са необходими на бактериите, толкова по-висока е цената. Така резистентността се запазва на високо ниво само когато е активно предизвикана от присъствието на въпросните лекарства. Това води до важен извод: ако изложите бактериите на по-малко лекарства, резистентността трябва да намалее.

Оттук идва и споменатото преди това неразбиране. Хората смятат, че човекът, който взема лекарствата, става резистентен на последиците от тях, а не микробите. Миналата година изследване, публикувано от Световната здравна организация, показа, че три четвърти от хората в държави с преобладаващо бедно или със средни доходи население са разбрали проблема по този погрешен начин. Изследване от 2015 г. на Wellcome Trust установи сходно неразбиране във Великобритания.

Липсата на разбиране на проблема влече известни последици. Ако знаете, че резистентността е свойство на бактерията, тогава използването на лекарства рядко, но решително има смисъл. Не ги използвайте, когато няма нужда; когато ги използвате, правете го по начин, който убива всички бактерии, без малки резистентни остатъци. Ако погрешно смятате, че резистентността е свойство на хората, няма да изпитвате угризения, че използвате антибиотици, ако изглежда, че имат някакъв ефект. И ще спрете курса на лечение, без да се замислите, когато симптомите отслабнат, вместо да продължите, докато всички бактерии си отидат. Тези проблеми са особено сериозни в държави, в които антибиотиците се купуват лесно от аптеката.

Лорд О’Нийл твърди, че кампаниите за осведомяване на населението могат да оправят нещата. Но това изглежда леко оптимистично. В Америка всяка година на около 40 млн. души се изписват антибиотици за дихателни проблеми. През 2013 г. изследване, публикувано в Journal of Antimicrobial Chemotherapy, установи, че две трети от тези хора може би не са имали нужда от предписаните им антибиотици.

Ако един лекар не може да бъде сигурен за причината за заболяването на пациента си, предписва антибиотик, защото може да помогне. Реалният шанс за излекуване на конкретен човек надхвърля незабележимото увеличаване на заплахата от бактериална резистентност.

Опознай врага си

Един от начините за намаляване развитието на резистентност е апаратура за диагностика, която веднага установява наличието или не на бактериална инфекция. Тази апаратура трябва да е много бърза, евтина и удобна, за да предотврати използването на ненужни антибиотици. Но ако тя може също да каже на кои антибиотици е податлива дадена зараза, и това ще увеличи стойността й. Ако един лекар е сигурен дали пеницилинът може да се справи с гонореята, което е вярно за 80% от случаите в Англия и Уелс, няма да му се налага да предписва по-скъпи антибиотици за всеки случай, а това е добре за общественото здраве.

Резистентността не се стимулира и разпространява само в медицинска обстановка. В много държави повече антибиотици се дават на животни, отколкото на хора. В Америка 70% от продаваните антибиотици са предназначени именно за четириноги и за птици. Някои от тях лекуват заболявания, но повечето – не. По някакви мъгляви причини много животни наддават килограми по-бързо, когато са хранени с тези лекарства. Много от тях попадат в почвата и водоизточниците и така още повече засилват резистентността. Бактериите, които стават резистентни по този начин, е малко вероятно да бъдат човешки патогени. Но гените им на резистентност могат лесно да попаднат в бактерии, които са точно такива.

Някои от антибиотиците, които фермерите използват, са държани от лекарите в запас за най-трудните случаи. Колистинът не се използва много при хората, защото може да увреди бъбреците им, но е жизненоважен срещу Acinetobacter, Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella и Enterobacter, две от които се споменават конкретно в списъка на CDC. Миналата година бактерия с пласмиди, носещи резистентни на колистин гени, беше открита за всеобщ ужас при пациенти в китайска болница. Смята се, че причината за това е аграрната употреба на колистин.

Цената на забраната на антибиотиците като стимулант на растежа няма да е голяма: изследване на американските власти показва, че тя може да намали долната граница на приходите на хората, които в момента ги използват, с по-малко от 1%. ЕС вече приложи тази забрана.

Лорд О’Нийл подкрепя подобно вето. Той също така харесва идеята за използване на повече ваксини, за да се предотврати нуждата от лечение както при животните, така и при хората. Болничната хигиена също е много важна; има основания да се смята, че болничният персонал е по-небрежен към чистотата, отколкото беше във времената преди антибиотиците, когато смъртни случаи като на Албърт Александър бяха по-обичайно явление.

Всички тези стъпки ще направят съществуващите антибиотици по-ефективни; друг подход е да се създават повече подобни лекарства или техни функционални еквиваленти. В десетилетията след появата на пеницилина на пазара фармацевтичните компании се надпреварваха да създават нови антибиотични молекули. Оттогава интересът намаля. В момента се разработват едва 40 потенциални нови лекарства в различни фази на клинични изпитания. Само малка част от тях ще стигне до пазара; за всяко ще е необходима голяма инвестиция (вижте втората графика).

Фармацевтичните компании имат основания да не инвестират в антибиотици. Те все повече предпочитат лекарства за хронични заболявания, тъй като клиентите се запазват за по-дълго време. И въпреки нарастващия проблем с резистентността повечето антибиотици все още действат при повечето заболявания през повечето време. Съществуващите лекарства са евтини, тъй като не са патентовани, така че новите медикаменти не могат да си върнат развойните разходи.

Част от пропастта може да бъде запълнена с възраждането на стари лекарства, които са излезли от употреба. Бактериите вероятно ще се окажат не толкова резистентни към лекарства, които не са виждали скоро. Друга възможност е да се увеличат стимулите, възнаграждаващи развитието на антибиотици, които са предназначени да стоят на витрината „използвай само при спешна необходимост”.

Възможно е обаче проблемът да не може да се разреши само със стимули. Някои смятат, че доставките на суровини за изследвания – молекули, способни да се превърнат в антибиотици, може би се изчерпват. Интензивните усилия от средата на XX в. вероятно са опразнили в известна степен природното хранилище.

В края на 90-те години на миналия век фармацевтични компании и биотехнологични стартъп компании проучваха щателно революционното по онова време разшифроване на геноми на бактерии, за да създадат нови лекарства. Според изследователя Дейвид Пейн от GlaxoSmithKline, който писа за тази треска за злато миналата година, неговата компания проучила 70 обещаващи мишени. Въз основа на опита в други терапевтични сфери компанията очаквала да открие толкова „водещи съставки“, молекули, които си струвало да бъдат проучени. В действителност обаче установила само шест. Предвид изтощаването на водещите съставки в последвалото разработване цялото начинание се оказало пилеене на усилия.

Днес може би положението е различно, но изглежда разумно да се потърсят алтернативни подходи. Една от възможностите е да се използват специално създадени антитела вместо конвенционални лекарства. Това може да осигури оръжия, на които бактериите никога преди не са се натъквали. От друга страна, терапевтичните антитела са много скъпи.

Друга възможност е да се изберат вируси, известни като бактериофаги, които живеят на гърба на бактериите. Бактериите имат защити срещу бактериофагите, както имат гени на резистентност срещу естествени антитела. От десетилетия бактериофагите са проучвани като потенциални терапии; по-доброто разбиране на бактериалните геноми може би означава, че сега те могат да се използват по-хитро, отколкото преди.

Съществуват и екологични подходи. Някои части на тялото – главно кожата и червата, са постоянно и безпроблемно населени с бактерии. Смята се, че манипулирането им може да ги направи по-негостоприемни за външни микроорганизми. Този подход постигна успех срещу Clostridium difficile, която оглави списъка с опасните бактерии на CDC. Има и лекарства, които могат да бъдат насочени към пациентите, не към бактериите, така че имунната им система да реагира по-подходящо и ефективно.

Тези възможности показват, че няма причина за паника. Но има големи основания за действие. Флори и Чейн били мотивирани от криза: сепсисът взе значителни жертви сред ранените по време на Втората световна война. Днешното постепенно задълбочаване на проблема не е криза; тази война трябва да се води на поведенчески, регулаторен и икономически фронт наред с медицинския. Но това все пак е война. Необходима е адекватна реакция.